东汉末年,董卓率兵占据洛阳后,他认为刘协贤能,且为董太后所养,又自以为与董太后同族,遂有废立之意。董卓控制朝廷后,为了立威,废汉少帝,立当时九岁的刘协为皇帝,鸩杀何太后。关东诸侯纷纷起兵讨伐董卓,董卓火烧都城洛阳,挟刘协迁都长安。
袁绍是东汉末年汝南汝阳(今河南商水西南)人,字本初,五官中郎将袁成之子,曾任侍御史、虎贵中郎将、司隶校尉等职。董卓占据京都独揽大权以后,袁绍得罪了董卓,逃往冀州(今河北中南部),号召起兵,攻讨董卓,得到各方响应。袁绍部下奋武将军沮授,向袁绍建议说:“应该把汉献帝请来,在邺都建立皇宫,这样就可以天子的名义对各诸侯发号施令,讨伐那些不肯服从的人。”后因有人反对,而未能迎献帝。
195年,刘协逃出长安,在杨奉、董承等的护卫下,进驻安邑。次年,时任兖州刺史的曹操迎接刘协入驻洛阳,刘协赐曹操节钺,标志着曹操“奉天子以令不臣”的时代开始了。随后曹操胁迫刘协迁都到许,改称许都。曹操虽然利用刘协来试图实现他统一中国的目的,却不敢直接取而代之自立为皇帝。
200年,刘协不满曹操大权独揽,不甘心作傀儡,乃暗下衣带诏,令董贵人的父亲车骑将军董承设法诛杀曹操。董承遂与左将军刘备、长水校尉种辑、将军吴子兰、王子服等一起密谋,结果事情败露,董承等人都被曹操诛杀,怀孕的董贵人也被绞杀。伏皇后畏惧曹操,于是写信给她的父亲伏完,希望伏完铲除权臣,但伏完始终未敢行动。
214年,伏皇后要求其父伏完诛杀曹操的密谋败露,曹操要挟献帝废黜伏皇后。接着,包围皇宫搜捕皇后。最终伏皇后被幽闭而死,刘协与她所生的两位皇子亦被毒酒毒杀,伏氏宗族百余人被处死。215年,曹操威逼刘协立其女为皇后。
220年,魏王曹操去世,他的儿子曹丕逼迫刘协禅位,刘协告祭祖庙,禅位于曹丕。曹丕接受玉玺,即皇帝位。随即进入许都,国号为魏。
234年,刘协寿终正寝,魏明帝以素服为他发丧。