当刘邦亲自将兵讨伐陈豨时，韩信称病不从。旧史称，韩信与陈豨勾结谋反，吕后阴与萧何设计将韩信处死，并将其剁成肉酱，遍赐群臣。刘邦听说韩信死了，且惊且喜。但谋反之说不一定可信。后世史家多疑其为诬陷之词。十一年三月，由于彭越不应征从刘邦击陈豨，刘邦派人责备，彭越疑惧。部将扈辄劝彭越反叛，彭越不听。后被人上告。刘邦派人至定陶，乘彭越不防备，将他绑赴洛阳。刘邦把他废为庶人，流放蜀青衣（今四川雅安）。在半路上遇吕后从长安东来，欲到洛阳。吕后用计把他载到洛阳，向刘邦报告说，像彭越这样的勇将，流放到蜀，将留下后患。遂找了个借口，将他全族处斩。
同年七月，淮南王英布反。英布先后获知韩信、彭越被处死，即暗中部署兵力，刺探周围各郡动静。后被人告发。刘邦与相国萧何商议，遣使者到淮南国查验。英布闻讯，举兵反叛。当时是，刘邦已经有病，手下诸将领都不是英布对手，只好带病亲征。英布叛军先攻吴，吴王刘贾败走而死。英布渡淮击楚，得胜，继续引兵西进。十二年十月，刘邦率领的汉军与英布军相遇于蕲西（今安徽宿县北），英布兵败，逃至江南，被当地人杀死于乡民田舍。
高祖十二年（公元前195年），又有燕王卢绾反。原先，卢绾曾助汉击陈豨，攻其东北；派张胜到匈奴，阻止匈奴援救陈豨。张胜却听了臧荼之子臧衍的计谋，反令匈奴助陈豨攻燕，联络陈豨，与汉对抗。卢绾知实情后，又把张胜包庇下来，让他逃匿至匈奴，为燕王秘密联系。又暗中派范齐去找陈豨密谋。谋泄，刘邦两次派人召卢绾，绾称病不行。二月，刘邦派樊哙击卢绾，令皇子刘建为燕王。卢绾带领数千人在塞下观望形势。至四月，闻刘邦卒，遂亡入匈奴。
韩信、彭越、英布等人先后被消灭。只有力量最小的长沙王由于其封国偏远，又处在汉与南越的中间地带，可以起到缓冲的作用，所以当时无事，直到文帝时才由于无后而国除。
刘邦在他生前逐一击败异姓王，消灭了威胁西汉朝廷的隐患。但刘邦又在异姓王的旧土上，分封自己子弟为王，还规定：“非刘氏而王者，天下共击之。” 以为这是“天下一家”，是维护朝廷的可靠保证。