西汉时期，西域是指玉门关、阳关以西地区。西域有36国，它们面积不大，人口不多，主要从事农业和畜牧业。张骞出使西域以前，匈奴贵族势力控制着西域，对这些小国进行奴役和剥削。
汉朝日趋强盛后，计划消除匈奴对北方的威胁。汉武帝听说匈奴打败大月氏后，曾将大月氏国王的头骨做成饮酒器，致使两国之间结下了很深的怨恨。大月氏被迫向西迁离故土，但他们一直试图复仇。汉武帝便想派使者与大月氏取得联系，共同夹击匈奴。此后不久，即开始公开征募能担当此项重任的人才。
张骞是一个意志力极强、办事灵活而又胸怀坦荡的人。公元前138年，他毅然应征。于是，汉武帝命张骞带着100多人出使西域。但他不幸于出使中途被匈奴截留，在匈奴生活十多年。期间，匈奴单于强迫他在当地娶妻生子，但这些丝毫没动摇他完成出使任务的决心。
终于，张骞找到机会率领部属逃离了匈奴。他们向西越过葱岭，找到了大月氏。但十多年来，大月氏这个国家已发生了很大变化，他们逐渐由游牧生活改定居生活，因此无意再与匈奴为敌。张骞在大月氏逗留了一年多，只好归国。在回国途中，又被匈奴拘禁一年多。公元前126年，匈奴内乱，张骞乘乱回到长安。
张骞这次出使，前后历经13年。虽然没有达到联合大月氏的目的，但对于西域的地理、物产、风俗习惯有了比较详细的了解，为汉朝开辟通往中亚的交通要道提供了宝贵的资料。
回到长安后，汉武帝多次向张骞询问西域各国情况。张骞建议联合西域乌孙夹击匈奴，同时指出应该与西域各族加强友好往来。这些意见得到了汉武帝的采纳，并于公元前119年，命张骞率领300人组成的使团，第二次出使西域。此次出使携带牛羊万头，金银货物无数。到达乌孙后，联合夹击匈奴的计划又没达成。但张骞在乌孙分遣副使，对西域各国进行了访问。公元前115年，张骞回到长安，被拜为大行令。随同张骞一起到了长安的，还有乌孙派出的数十人的使团。此后西域各国的使者也不断来长安访问和贸易。从此，汉与西域的联系建立起来了。
张骞出使西域，使汉族人民同西域各族人民的交往更加密切，促进了中原文明的传播。