独孤信卓有军事才华,被誉为一代名将。他久经沙场,用兵如神,屡次出奇制胜,为西魏立下汗马功劳。刚从建康归来不久的独孤信便跟从宇文泰出征东魏,一路势如破竹,弘农即刻被攻下,又在沙苑大败高欢亲率的10万大军,因功被封为河内郡公。西魏不仅外有东魏强敌,内部反叛亦接连不断。大统六年(540年),东魏侯景从三鸦出发,准备收复荆州。独孤信统5000骑兵驰出武关增援,候景一见,连忙撤军返回。第二年,岷州(今甘肃省岷县)刺史赤水纠集蕃王梁仙定举兵反叛,朝廷下诏令独孤信率军讨伐,以平定叛乱。独孤信奉旨至岷州,两军交战才几个回合,梁仙定就被独孤信的部下杀死。但其兄弟儿子们仍不死心,率余军继续作战。独孤信勒兵转向万年,驻扎在三交谷口。叛军不肯屈服。独孤信生出一道妙计,诡骗叛军道:“你们这些叛贼死到临头还不反悔,今我大军已至,尔等已身陷重围之中了!”叛军闻知大惊,环顾四周,只见山上风吹草动,果真似有万千大军埋伏其中,吓得赶紧放下武器,抱头鼠窜,各自逃命。独孤信率军乘胜北追,一直追到岷州城下,城里的叛军知道大势已去,慌忙出城缴械投降。独孤信又立大功一次,被朝廷加授为太子太保。大统十二年,凉州刺史宇文仲和聚众反叛,独孤信率怡峰前去征讨。宇文仲和固守武威城,独孤军屡攻不下,相持甚久。独孤信仔细斟度形势,终于找出了叛军的漏洞。深夜,他命手下诸将用云梯从东北方攻城,自己则率精兵从西南方进攻,两面夹击叛军。城内宇文仲和的士兵们正昏昏入睡,及待发觉,虽奋力抵抗,但为时已晚。黎明时,独孤信等便攻入城内,擒捉宇文仲和,独孤信因此被拜为大司马。此后,独孤信又分别于大统十三年、十六年两次出征,进位至柱国大将军。
独孤信兼通文武之道,能张能弛,不仅是一名英勇善战的武将,也是一位长于治理地方的官员。独孤信在坐镇陇右的近十年中,治绩十分突出。陇右是西魏后方,各民族杂居在此,地方豪强势力盘根错节,人们一旦有冤屈上诉,几年都得不到解决。西魏朝廷为此大伤脑筋,数易刺史,但均不能改变这种状况。大统四年,独孤信任陇右十一州大都督、秦州刺史。独孤信对当地的情况早已有所耳闻,但他毫不畏惧,上任后,立即着手办理数年来积压的案件。他铁面无私、据实查办,百姓们的冤气终于得到化解,心相归之。而当地豪强亦被他的此举所威慑,再也不敢为非作歹。几年下来,州府府库充实,百姓也日渐富足。邻地的流民见之,纷纷举家投附,秦州所辖户数一下子增加了几万。顿时,独孤信名声大噪,宇文泰因此赐其名为信。
西魏政权一直为宇文泰所控制,宇文泰死后,其子宇文觉即位,独孤信被任命为太师、柱国、太冢宰。宇文觉当时年仅15岁,一切大事均由宇文护裁夺。宇文护建立北周,立宇文觉为周天王,自任大司马。宇文护名望地位一向较低,众王公大臣对其独掌政权,专横跋扈皆怏怏不乐,不肯服从于他。赵贵是朝中元老之一,想除去宇文护,但他的势力还略嫌单薄,于是他想到了独孤信。独孤信听赵贵一说,深觉言之有理,只是又感时机尚未成熟,便劝赵贵不要鲁莽行事。岂料此事竟被开府仪同三司宇文盛探知,迅速告到朝廷。宇文护大怒;趁赵贵上朝之际将他抓起来,所有关联此事的人都满门抄斩,唯独孤信除外。因他名望素重,只是免去了其官爵。但这仅是权宜之计,宇文护如何能容得下有心反叛自己的人。一个月后,御赐毒酒,逼令独孤信自尽于家。独孤信时年55岁。
独孤信在魏分东西之际毅然舍家为国,选择西魏。此后,他苦苦跟随宇文泰达几十年之久,为他出生入死,屡建奇功,竭诚尽忠。正是在独孤信这样一批英雄豪杰的鼎力相助之下,宇文泰的势力不断增大,羽翼日渐丰满,使得西魏政权最终瓦解。宇文氏建立了自己的天下,独孤信也因此从西魏末相变为北周开国元勋。只是“飞鸟尽,良弓藏;狡兔死,走狗烹”,独孤信虽辛苦一生,功勋卓著,竟不得善终。