诛杀杨骏之后，贾南风任用大司马、汝南王司马亮为太宰，与太保卫灌共同辅政。西晋初期，晋武帝大行分封宗室，然而受封的诸王并没有去藩镇，而是留在京师，有些藩王还掌握有相当的兵权。如楚王司马玮就是一例。诸王的存在，对皇帝的统治极为不利。这时辅政大臣汝南王司马亮，为削弱诸王的权势，力主“遣诸王还藩”，太保卫灌也完全赞成此举。这就引起楚王司马玮对汝南王亮和卫灌的极大不满。卫灌，西晋开国元勋。他极力反对晋武帝册立司马衷为太子，贾充对贾南风说：“卫灌老奴，几破汝家”。因此，贾南风对卫灌一直存在“宿怨”，加上卫灌现任太保，使得贾南风“不得骋己淫虐”。为把朝政大权紧紧掌握在手中，贾南风便“谤灌与亮欲为尹霍之事”。永平元年（公元291年）六月，贾南风终于又导演了一场“矫诏使楚王玮杀太宰、汝南王亮，太保、淄阳公卫灌”事件。后又以“擅杀”罪名，诛杀了楚王司马玮。这就是影响中国历史发展的“八王之乱”的开始。
贾南风大权独揽，将朝廷完全置于自己控制之下，遂大肆委用亲信、党羽，派他们担任重要官职。贾南风的族兄贾模和从舅郭彰，分掌朝政，后母广城君养孙贾温干预国事。可谓权侔人主，惠帝完全成为贾南风任意摆布的一个傀儡。
贾南风为了达到长期有效地控制朝政的目的，“诈有身，内稿物为产物”好长时期深居内宫，不见外人，暗地里把妹夫韩寿之子韩慰祖收养起来。永平九年（公元299年）阴谋废掉太子，而以她所收养之子代立。
贾南风的“暴戾”和“专制天下”及废黜太子奸谋，终于引起司马氏宗室诸王的强烈不满和反对。于是右军将军赵王司马伦、孙秀等人“因众怨谋欲废后”。贾南风深知有人打着拥护太子的旗号，想废掉她时，很害怕，于永康元年（公元300年）三月，借口太子谋反，杀死太子，“以绝众望”。但适得其反，终于激起了宗室诸王的反抗。永康元年（公元300年）四月，梁王司马彤、赵王司马伦等率兵入宫，废贾南风为庶人，诛杀了贾南风的党羽数十人。不几日，赵王司马伦又将贾南风杀死。然而，从这年八月，淮南王司马允举兵讨赵玉伦起；西晋宗室之间也开始了互相残杀。贾南风的干政，终于导致了“八王之乱”的发生，更使西晋“宗室日衰”，大一统的中国，从此陷入了三百多年的分裂割据局面。