然而，汉中占领不久，镇守荆州关羽孤军北伐，被魏吴两国夹击，最后关羽丢失荆州、被吴军杀害，“失荆州”使得刘备元气大伤，刘备的事业也开始走下坡路。
220年（60岁），曹操逝世，刘备本想赠书吊唁及赠礼，但不成功。同年十二月，曹操之子曹丕篡汉建魏，当时有谣言指汉献帝刘协已被加害，刘备便穿丧服发丧，追谥刘协为孝愍皇帝。第二年（61岁），诸葛亮、许靖、黄权等人上书劝刘备即帝位，刘备便于成都武担的南面登基，以续东汉大统，国号仍为“汉”，史称蜀汉。四月，大赦天下，并改元章武，任诸葛亮为丞相，许靖为司徒。设置百官，建立宗庙祭祀汉高祖等。五月，立皇后吴氏，太子刘禅。 六月，立刘永为鲁王，刘理为梁王。
七月，刘备不采纳赵云等人的劝告，执意发兵东吴，声称为关羽报仇，并且不接受东吴提出的和议。起初，蜀军气势如虹，不过吴将陆逊以逸待劳，于222年（62岁）大败蜀军。最后撤退到鱼腹县，并将其改为永安。后转往白帝城，孙权知道后十分惧怕，遣使请和，刘备仍答应，派宗玮出使。同时，黄元造反。
223年2月（63岁），诸葛亮由成都到达永安。三月，黄元出兵攻打临邛县。刘备遣陈曶前往讨伐，黄元大败，本想顺流下江，但为亲兵所缚拿，押至成都斩首。后刘备病危，临终前托孤于诸葛亮与李严，临终前，与刘永说：“我死了后，你们数兄弟以父亲般侍奉丞相（诸葛亮），你们与丞相只是共事而已。”。4月24日驾崩于永安宫，享年六十三岁，诸葛亮上表赞扬刘备。五月，将遗体由永安运返成都，谥为昭烈皇帝。八月入葬惠陵。