公元299年,贾皇后派人灌醉太子,强使他写下反书,以这为理由而将他废了,迁居金墉城。太子生母谢玫等被杀死。次年,贾皇后又指使太医令程据制成毒酒,指派黄门孙虑,假传皇上的命令,赐给太子。太子不肯饮,孙虑用药杵将他打死。贾皇后害死了太子,孙秀怂恿赵王司马伦起兵。司马伦便以为太子报仇为口号,领兵杀入宫中,先杀死贾谧,又杀死张华、裴頠及他的全族,将贾皇后废为庶人,迁往金墉城;后来又逼她喝毒酒,将她毒死。此外,文武百官,凡与贾皇后或张华、裴頠有牵连的,不是被杀,就是被罢官。王戎因是裴頠的亲戚,也被罢了官。
赵王司马伦起兵成功,自封为相国,都督中外诸军事。孙秀为中书令。孙秀为孙权的侄孙,曾镇守夏口,被孙皓猜疑而降晋,当上骠骑将军,如今大权在握,威震朝廷。司马伦素来昏愚,渐渐被孙秀完全控制,朝中大事只取决于孙秀。石崇因与贾谧的关系,也被罢官,但他仍有万贯家财,还可以终日在金谷园里寻欢作乐。石崇有一美妾叫绿珠,孙秀使人向他求取,石崇不肯,孙秀因此怀恨在心。石崇想除掉司马伦和孙秀,于是和潘岳密谋,联络淮南王司马允。司马允起兵讨伐司马伦,结果没有成功,司马允也被杀死。孙秀派人逮捕石崇和潘岳,绿珠闻讯坠楼而亡。石崇、潘岳都被灭族。
公元301年,司马伦刚为晋惠帝立了一个新皇后羊氏,受到孙秀的怂恿,便逼晋惠帝退位,把他迁到金墉城,自己即皇帝位。于是,司马伦的子侄党羽全部都当上大官,下至奴卒亦加爵位。司马伦自立为皇,即受到诸王的反对。齐王司马冏首先发难,成都王司马颖、河间王司马颙立即响应,三王各起兵讨伐司马伦。司马伦、孙秀仓皇派遣孙辅、张泓等领兵抵抗,但被成都王司马颖击败,司马颖领兵渡河。正当朝中人心惶惶之时,左卫将军王舆乘机起兵作内应,攻杀了孙秀,逼司马伦迎晋惠帝复位。司马伦被赐饮毒酒身死。孙辅、张泓等投降。之后,司马伦、孙秀的子侄党羽被砍首灭族的无数。
司马伦、孙秀被杀,晋惠帝复位,以齐王司马冏为大司马辅政。成都王司马颖、淮南王司马颙领兵还国。司马冏掌握朝政以后,骄奢擅权,大兴土木,建筑府第,规模与西宫等同。他终日沉湎酒色,常不入朝。侍中嵇绍上疏规讽,晋惠帝昏庸如故,不予理睬。主薄王豹直接上书司马冏,请他还政于国。司马冏一怒之下杀了王豹。这样一来,朝中的官僚各有戒心,椽属张翰见秋风徐来,忆及家乡江南的鲈鱼脍等风味,趁机上书辞官而去。
公元302年,河间王司马颙联合长沙王司马乂起兵讨伐司马冏。司马乂抢先挟持了晋惠帝,围攻大司马府。司马冏战败被擒,后被杀死。司马冏的子侄党羽也全部被杀,死二千余人。司马乂在朝中执政,河间王司马颙心中不服,经部将李含怂恿,决定大举兴兵。