魏、蜀、吴三国争夺荆州，引发了樊城、江陵、夷陵三次大战。刘备进取巴蜀，激起孙权不满。刘备夺取汉中，镇守荆州的蜀汉名将关羽也率军自江陵（今属湖北荆沙）北上，围攻襄阳、樊城（今襄樊）曹军，更使曹魏震动。曹操采纳司马懿等人的计谋，进一步离间孙权、刘备，促成孙权遣军袭取江陵，击杀关羽，而曹魏坐收渔人之利。刘备企图为关羽报仇，夺回荆州，不顾群臣反对，自统大军攻吴。孙权求和不成，进一步与魏修好，命陆逊为大都督，率军5万拒蜀军，采取后退避锐、集中兵力、相机决战的方略，于章武二年（222）火烧连营，大败刘备，取得夷陵之战的胜利。蜀汉因此国力大损，孙吴亦有北顾之忧，战后双方重修旧好以抗强魏，致三国又有较长时期的鼎立。
曹魏促使吴、蜀相互削弱，自身赢得休养生息的时机，国势日益强盛。其间曹操病亡，曹丕称帝，以魏代汉，筹谋南进。孙吴及时调整部署，转而对付曹魏。凭借长江天险和相对强大的水军，先是击退魏军三路进攻，继又两次迫退进至广陵（今江苏扬州境）的魏军，使曹丕至死未能越长江一步。
夷陵之战后不久，刘备病亡，南中（约今云南、贵州及四川西南部）地区的汉、夷豪强势力反蜀。辅政的蜀汉丞相诸葛亮于建兴三年（225）统兵分三路向南中进军，以攻心为上，辅以攻战，平定南中，加强了夷、汉间交往，促进了南中发展。蜀汉后方得以巩固后，诸葛亮对内继续发展经济，精心治军，不断增强国力，对外加强联吴，为北向攻魏创造条件。建兴五年诸葛亮统10万大军北屯汉中，拉开攻魏之战的序幕。不用部将出子午道（今陕西安康过秦岭至西安）直攻长安（今西安西北）的建议，而实行先攻陇右、再取秦川（关中一带）的谨慎方略。因次年马谡失街亭（今甘肃天水东南，一说今张家川北），蜀军还汉中。后统军数万北围陈仓（今陕西宝鸡东），不能速决，粮尽而退。继又数次与魏大将军司马懿等交战，但直至十二年病亡，诸葛亮攻魏之战未获重大战果。
孙吴虽大破魏大司马曹休于石亭（今安徽潜江境），遏制了曹魏攻势，却无力北进，乃一面抗魏，一面巩固南方和向海上发展。黄龙二年（230），遣将卫温等渡海至夷洲（今台湾），获数千人而还。后又两次遣将航海至辽东，联络公孙渊，以牵制曹魏东北。魏明帝曹佰发兵攻讨公孙渊失利后，于景初二年（238）改令太尉司马懿征辽东，平定辽东、玄菟、乐浪、带方等四郡。
司马懿成功地阻遏诸葛亮进攻和征战辽东，威望益高，权势日重。及明帝病亡，司马懿与大将军曹爽辅八岁太子曹芳登基。曹爽惧司马懿得势，急于建功树威，贸然率军攻蜀，兵败兴势（今陕西洋县北）。司马懿以年老多病辞职，韬光养晦，暗养心腹死士，又和太尉蒋济配合，于正始十年（249）发动兵谏，处死曹爽，独揽军政大权。又出兵淮南，平息王凌的反叛。其后，司马懿子司马师、司马昭先后平定称丘俭、诸葛诞之乱，彻底铲除史称“淮南三叛”的曹氏势力。曹魏政权已是名存实亡，司马氏至此完成代魏准备。