大业九年（公元613年），隋炀帝再次发兵攻打高句丽。来护儿仍出沧海道。军至东莱（今山东掖县）时，忽闻礼部尚书杨玄感起兵反隋。来护儿闻讯后，要立即停止进攻高句丽，还师西进。周法尚不敢擅自回军，来护儿劝之再三，仍不从。于是大怒，当天即率军西返。由于来护儿回军及时，得已迅速地与左翊卫大将军宇文述、右侯卫将军屈突通等对包围洛阳的杨玄感形成反包围，并于阌乡（今河南灵宝西北文乡）追上杨玄感，一日内三败杨玄感，于八月初一平定叛乱。来护儿因功被加开府仪同三司，赐物五千段、黄金千两、奴婢百人，封荣国公，邑二千户。
隋炀帝镇压杨玄感叛乱后，不顾内外危机四伏，于大业十年（公元614年）下诏文武百官议论讨伐高句丽。七月，来护儿率水军再次渡海，进至毕奢城（即卑沙城，在今辽宁金县东大黑山），高句丽发兵迎战，来护儿大败之，并准备继续向平壤前进，高句丽王大为恐惧。当时高句丽因连年倾国与隋作战，已困弊不堪，无力再战，二十八日，高元遣使请降，并将叛隋奔高句丽的兵部侍郎斛斯政送还。炀帝见已挽回两败之辱，且国内农民起义烽烟四起，遂于八月初四班师还朝，并派人召来护儿撤军。来护儿不肯奉诏，上表请战。但此举遭到诸将的一致反对，来护儿只好撤军。
大业十一年（公元615年）八月，隋炀帝出塞北巡，于雁门（郡治雁门，今山西代县）为突厥始毕可汗（启民可汗可汗之子，名为咄吉）所围，隋炀帝想要率精骑突围，幸得来护儿和樊子盖的劝阻才没有成行，最后各地隋军相继而至，得以解围。大业十二年（公元616年），隋炀帝第三次巡幸江都。时中原大乱，农民起义军迅速发展壮大。隋地方官吏、将校也多数背叛朝廷，各谋出路，或投降农民起义军，或割据一方。来护儿出面劝阻隋炀帝，隋炀帝大怒，厉色而起，数日未见来护儿。后隋炀帝怒气渐消，方招来护儿入见，来护儿因此不敢言。大业十三年（公元617年），来护儿代宇文述为左翊卫大将军。任委逾密，前后赏赐不可胜计。
隋义宁二年（公元618年）三月初十夜里，统领骁果的虎贲郎将司马德勘、直阁（官名）裴虔通、将作少监宇文智及等人举兵反叛，很快控制了江都城，并于次日晨抓获隋炀帝。司马德勘等人推举右屯卫将军宇文化及为丞相，宇文化及命校尉令狐行达缢了杀隋炀帝。由于来护儿忠于隋炀帝，所以遭到宇文化及等人的忌恨。在将要早朝时，来护儿被叛军抓住后遇害。