从大业七年611年到大业十年(614年),隋炀帝先后三次征伐高句丽。炀帝即位后,便决心大举东征。大业八年二月,炀帝和大军渡过辽水,围攻辽东城。因东征本来不得人心,高句丽又顽强抵抗,七月,炀帝被迫退兵。大业九年(613年),隋炀帝不甘心第一次征高句丽的失败。从洛阳出发,再次御驾亲征高句丽。隋军兵强马壮,计划周密,准备充分。但由于杨玄感起兵反隋,威胁了隋王朝的腹地,炀帝被迫撤军,导致第二次攻高句丽的失败。大业十年(614年),隋炀帝不顾国内危机四伏,再次亲征高句丽。沿途已有大批士卒逃亡。但此次隋军获得胜利,在平壤附近,隋朝的水军打败了高句丽军队。高句丽王大为恐惧,谴使请降。炀帝见国内农民起义烽烟四起,无心再战。班师回朝。炀帝三次东征,社会生产力遭到严重的破坏,人民受到无边的苦难。
隋炀帝大举进攻高句丽的战争,把广大人民投入到无穷无尽的徭役各兵役之中,于是这个战争就成为隋末农民大起义的导火索。同时,隋文帝与隋炀帝杀戮功臣,特别是隋炀帝一意孤行的作风和削弱贵族特权的措施,使统治集团内部产生了离心倾向。于是,下层人民的反暴起义和上层集团的起兵反叛交织在一起。
王薄于大业七年(611年)在长白山武装反抗,反抗势力逐渐从山东、河北向江南发展,蔓延到黄河、长江两大流域的广大地区,隋炀帝不得不放弃第三次进攻高句丽的计划,命令军队赶回镇压。断了生计的人们大量涌进造反的队伍,在黄河南北和江淮地区的起义军逐渐汇集成三支巨大的力量。一为翟让、李密领导的瓦岗军,李密在大业十二年(616年)上了瓦岗寨,投奔在此聚众造反的翟让。李密设计破金堤关,消灭张须陀,攻占兴洛仓,连战大捷,开仓散粮。瓦岗军众至数十万,成为声势最大的反隋武装。二是河北义军,农夫出身的窦建德收集战败的孙安祖、高士达余部,优待归降的士人和隋官,在河北发展到十万余人,大业十三年正月称长乐王,在河间乐寿建立了政权。三是江淮义军,江淮军德基础是大业九年自山东南下的几支造反队伍,被杜伏威用武力统一了起来。大业十三年正月杜伏威击败陈稜,在历阳自称总管,以辅公祏为长史,也建立了政权。在上述三大起义军及其各地起义军的打击下,隋朝的统治开始土崩瓦解。
除了各地农民起义之外,隋朝的上层统治集团也开始分裂。大业九年(613年),杨素之子礼部尚书杨玄感,在黎阳起兵,进攻东都洛阳,打起“救民”的旗号,以笼络人心。杨玄感的起兵,引起隋朝统治集团内部的极大分裂,纷纷投入到杨玄感军中。隋炀帝从高句丽前线调回军队,镇压了这次兵变,杨玄感自杀。这次起兵给隋朝政权以沉重打击,推动了农民起义的进一步发展。各地官僚贵族及豪强地主也趁机割据,竖起反隋的旗帜,如罗艺占据涿郡,自称幽州总管;梁师都占据朔方,建国号梁,自称皇帝,并受突厥封为“解事天子”;刘五周占据马邑,也自称皇帝,受突厥封“定杨可汗”;薛举占据金城,自称西秦霸王;李轨占据武威,先称大凉王,后称皇帝;李渊起兵于太原,继而占据关中,建国号唐;萧铣占据巴陵,略有两湖之地,称梁帝;王世充后来也在洛阳称皇帝。
大业十四年(618年),一批不满隋炀帝重用南方籍人、南朝旧官和滞留江南不归的北方的将领,拥戴关陇军事贵族宇文化及,以北归为号召,煽动家在关中的从驾将士反叛,溢杀隋炀帝于江都宫西阁,史称“江都宫变”。隋朝短暂的统治就此结束。