南京是明朝的留都，在南京明朝设有形式上的中央政府机关。1644年5月3日，崇祯皇帝的堂兄弟朱由菘被推为监国。十二天后，朱由菘即皇帝位，以次年为弘光元年。弘光政府建立后，并没有多大作为，而是内斗不断，在内部，阉党余孽专权，弘光帝也不理政事，沉湎于酒色。清军一路南下，很快就兵临扬州城下。史可法死守扬州七天七夜，城破后英勇就义。清军随后进行了惨绝人寰的大屠杀，史称扬州十日。之后，清军渡江，攻破南京，又在南京郊外进行大屠杀。弘光皇帝在押解到北京后被杀。清军攻占南京后，又接连攻克苏州、杭州、松江、常州等江南地区，并且强令汉人剃发，引发了汉族群众的强烈反抗，面对汉人的不满，清军又挥起屠刀，制造了“嘉定三屠”和“江阴八十一日”等惨案。福王政府覆灭后，鲁王朱以海即位监国于绍兴，唐王朱聿键称帝于福州。明弘光元年二月（清顺治三年二月），清军开始进攻福建与浙江。六月，鲁王兵败，漂泊海上。八月，唐王被俘后绝食而死，十一月，郑芝龙降清，唐王政府灭亡。之后，桂王朱由榔称帝于广东肇庆，改元永历。桂王政权与已经被击溃的张献忠、李自成残部联合抗清，一度收复湖南全境。但永历三年后，清军大兵压境，湖南再度沦陷。永历四年，清军攻克广州与桂林。永历帝被迫退守南宁。永历五年，孙可望迎永历帝入贵州安隆所，并进攻四川，一度收复了四川大部。李定国也进攻广西，攻克桂林，直捣长沙，还进军广东收复了两广失地。但是，孙可望与李定国却在形势大好之时，发生了内斗。永历十一年，孙可望勾结清兵大规模进攻云南。永历十三年（清顺治十六年），清军三路入滇，永历帝逃往缅甸。永历十五年，吴三桂逼迫缅甸政府交出永历帝。永历十六年（清康熙元年），永历帝在昆明被处死，同年，李定国病死于猛腊。永历帝死后，郑成功坚持在东南沿海地区进行抗清活动，一度攻克漳泉二府。永历九年清军南下，郑成功退守厦门、金门两地。永历十一年，郑成功被封为延平郡王。同时，郑成功带领水军向舟山群岛进发。永历十三年，郑成功进入长江，攻占下瓜洲、镇江、江浦等地，进逼南京，结果被清军击败，不得不回到闽南大本营。永历十五年（顺治十八年，1661年）郑成功派儿子郑经留守金厦，自己率兵从荷兰殖民者手中收复台湾。永历十六年，郑成功逝世。郑经从厦门来到台湾接手经营，并仍旧沿用永历年号。1663年，郑经放弃金厦两岛。1681年，康熙帝平定三藩后开始着手征讨台湾。此时，郑氏政权内部爆发内讧。明永历三十七年（1683年），康熙以施琅为水师提督进攻台湾。郑克塽在大军压境下剃发投降，明祚告终。
明初的朝贡贸易厚往薄来，造成许多日本人冒充朝贡使者到明廷骗钱，朝贡结束后他们仍然滞留在中国沿海抢劫商旅百姓，这就是明初的倭寇。为阻止倭寇，朱元璋就颁布了海禁政策。明朝中期以后，国势日益衰落，尤其到嘉靖时，海防废弛，倭患日益严重。嘉靖帝撤销了市舶司，海禁更加严厉。在这种情况下，中国巨商与海盗便和倭寇相勾结，亦商亦盗，兼行劫掠。这也是嘉靖时期倭患严重的主要原因和突出特点。直到明朝中后期，戚继光等人成功平定倭寇之患后，明政府才重新开放禁海。