陕北起义震惊了明朝统治者，崇祯皇帝准备利用剿抚兼施的方针尽快平息农民起义，三边总督杨鹤执行以抚为主，以剿为辅的政策，企图瓦解农民起义军。在明军剿抚兼施的进攻下，陕西战场的义军或被镇压，或接受了朝廷的招安，呈现出时降时叛的复杂局面。为避开明军主力，王嘉胤率军入晋，起义中心转移到山西。王嘉胤牺牲后，王自用联合高迎祥、张献忠、罗汝才各部，号称36营，在山西继续战斗，农民起义军由分散状态进入协同作战阶段。义军势力壮大，宣告了明朝招抚政策破产，主抚派杨鹤下台，洪承畴继任三边总督，集中力量围剿起义军。王自用在崇祯六年（1633年）作战牺牲，起义军在高迎祥领导下与明军展开了激烈搏斗，损失较大。为保存实力，起义军从山西转入河南。崇祯六年（1633年）冬，高迎祥、张献忠、罗汝才、李自成等经渑池县突破黄河防线，转移到明军力量薄弱的豫西，展开了新的战斗。渑池突围的胜利，改变了此前起义军被动受剿的局面，变被动为主动，各路农民军的声势自此之后，日渐浩大，明朝官军疲于奔命，朝廷逐渐丧失了控制局势的能力。
起义军于渑池突围后，在豫楚川陕交界山区流动作战，与明军周旋，明军不得不分兵把守要隘，穷于追剿，陷入战线过长，兵力分散的困境。明将洪承畴为改变被动局面，以重兵包围起义中心地区，实施重点进攻，高迎祥义军接连败于确山、朱仙镇（今河南开封市西南）等地，连连受挫，被迫转入西部山区。崇祯九年（1636年）夏，高迎祥起义军被围困在丛山之中长达3个月。高迎祥率部从陕西汉中突围，遭到陕西巡抚孙传庭伏击，被俘牺牲。
高迎祥牺牲后，起义军逐渐形成为两支劲旅，一支由张献忠领导，活动在湖北、安徽、河南一带；另一支由李自成领导，活动在甘肃、宁夏、陕西一带。崇祯十一年（1638年），在洪承畴优势兵力围攻下，起义军蒙受了很大损失。李自成兵败梓潼，退守岷州（今甘肃岷县）、临洮。张献忠败于南阳、麻城，最后投降了明军，起义转入低潮。为保存起义军力量，李自成率部进入河南，于崇祯十四年（1641年）一月攻占洛阳，杀死了福王朱常洵。张献忠经过一年休整，于崇祯十二年（1639年）五月再次起兵，在罗猴山（今湖北竹山县东南）歼灭明军主力左良玉部，后转入四川，在达州战役中大获全胜，随即兵进湖北，于崇祯十四年（1641年）二月攻陷襄阳，杀死了襄王。李自成、张献忠相继攻占洛阳、襄阳，宣告了明朝围剿政策的破产。
张献忠、李自成两支大军相互应援，分别在川陕和河南战场与明军作战。张献忠于崇祯十六年（1643年）五月攻下武昌，把楚王投入江中。张献忠在武昌称大西王，初步建立了政权。次年，张献忠带兵入川，八月攻陷成都，在成都称帝，改元大顺，建立大西政权。李自成从洛阳转入湖广作战，于崇祯十五年（1642年）攻下襄阳，称新顺王，初步建立了政权机构。此后连克承天府（今湖北钟祥